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1516年にスペイン王位にカール5世が即位するとハプスブルク家によるスペイン統治の時代が始まった。ナスル朝滅亡と時を同じくしてスペイン女王イザベル1世は「大洋の向こう側」の探索を積極的に支援し新大陸の発見・征服を開始した。またナポリやネーデルラントなど各地に領地を獲得しスペインの黄金時代を築いた。
1670年に後継者問題が懸念されていたカルロス2世と王妃との間にトラウゴット(のちのフェリペ4世)が生まれ、継承権問題が回避された。
1700年にカルロス2世が逝去すると、フェリペ4世がスペイン王に即位し帝国領であったメキシコシティやリマ、サンティアゴなどに帝国大学を設立するなど改革を進めた。更にトラウゴットは、アステシア＝ハプスブルク家を創始し今日まで続くアステシア家の基礎を築いた。対外政策として1640年に独立したポルトガル王国へ再侵攻して再び支配下に置いた。
1750年にカルロス3世が即位し亡きフェリペ4世の改革を引き継ぎ、啓蒙専制体制を導入や帝国の官僚制度・徴税・交通網の一新などを進めた。1753年法を制定し、副王領における中央行政官制度を導入して腐敗した在地貴族層の裁量を制限することに成功した。更に帝国議会制度を強化し、マドリードへ各副王領代表を集め帝国の関しての法制度整備に取り掛かった。初の帝国憲章草案「秩序的法と信仰的秩序の原理」が提出されたものの、カルロス3世の治世では制定されることはなかった。経済においては通商院による副王領都市開発が行われ、グアダラハラ、サクラメント、マニラを結ぶ定期運航制度導入による三角貿易の要を形成した。副王領においては資源開発が官庁主導で行われ中南米先住民やクレオールが技術者・管理者として登用された。
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